ARPKD – NEOCYST

Die autosomal rezessive polyzystische Nierenerkrankung (ARPKD) gehört zu den klinisch schwerwiegendsten pädiatrisch-nephrologischen Krankheitsbildern. Trotz einer geringen Inzidenz von 1:20.000 ist die ARPKD eine der häufigsten Ursachen einer dialysepflichtigen chronischen Nierenerkrankung im Kindes- und Jugendalter. Mit einer Inzidenz von 1:500-1:1000 wesentlich häufiger ist die eng verwandte autosomal dominante Form der polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD), die häufigste genetische Ursache einer chronischen Nierenerkrankung im Erwachsenenalter. Innerhalb der vergangenen 15 Jahre konnten bahnbrechende Studien zeigen, dass fast alle bei (poly)zystischen Nierenerkrankungen betroffenen Proteine in einer speziellen Organelle der renalen Tubuluszellen lokalisiert sind, dem primären Zilium. Zilien sind fühlerartige, mikrotubulus-basierte Membranausstülpungen, die sich auf beinahe jeder Zelle des menschlichen Körpers finden und Signale in das Zellinnere übertragen. Die gezielte Mutation essentieller ziliärer Gene im Versuchstier führt zu zystischen Nierenerkrankungen, die zusammenfassend heutzutage als ziliäre Erkrankungen, sogenannte Ziliopathien, verstanden werden.

Die ARPKD betrifft klinisch besonders die Nieren und die Leber und ist auch heutzutage weiterhin durch eine hohe Morbidität und Mortalität gekennzeichnet. In den Nieren präsentiert sich die ARPKD zunächst mit einer ubiquitären fusiformen Erweiterung der Tubuli mit Mikrozysten, die zu einer massiven Vergrößerung der Organe führt. Im Verlauf entwickeln sich Makrozysten und eine zunehmende Fibrose. Der obligate Leberphänotyp ist durch eine kongenitale hepatische Fibrose gekennzeichnet1. Die Nierenfunktion verschlechtert sich bei der ARPKD im Laufe der Zeit und macht bei bis zu 50% der überlebenden Patienten ein Nierenersatzverfahren oder eine Nierentransplantation vor dem 20. Lebensjahr erforderlich. Eine kausale oder evidenzbasierte Therapie ist bisher nicht etabliert, kürzlich wurden erstmalig Expertenmeinungen als Empfehlung veröffentlicht. Bei der Etablierung klinischer Studien ergibt sich die Schwierigkeit, dass die Erkrankung hochgradig variabel verläuft und klinische oder biochemische Risikomarker bislang nicht bekannt sind. Es fehlen zudem detaillierte Daten zum klinischen Langzeitverlauf von ARPKD-Patienten.

Verursacht wird die ARPKD durch Mutationen im PKHD1 Gen, welches für das 4074 Aminosäuren große Transmembranprotein Fibrozystin (FC) kodiert. FC selbst findet sich u.a. in den Zilien renaler Tubuluszellen. Die zelluläre Funktion von FC ist nahezu unverstanden. Es gibt allerdings Hinweise für eine überlappende Funktion mit den Proteinen die bei der häufigen und phänotypisch eng verwandten autosomal dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) betroffen sind.