Hintergrund:

Die NPH ist eine angeborene tubulointerstitielle Nierenerkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang. Erstmals wurde sie von Fanconi et al. 1951 als sog. „familiäre, juvenile Nephronophthise“ beschrieben. Der Ausdruck Nephronophthise leitet sich aus dem Griechischen ab und bedeutet „Schwund der Niere“, was sich auf die im Krankheitsverlauf abnehmende Funktion und Größe der Nieren bezieht. Die Inzidenz liegt in Europa bei ca. 1:50.000. Hiermit zählt die NPH zu den „Seltenen Erkrankungen“. Schätzungsweise sind in Deutschland 200-300 Patienten betroffen. Dennoch stellt sie mit etwa 10% die häufigste hereditäre Ursache eines chronisch terminalen Nierenversagens im Kindes- und Jugendalter dar.

Zusammen mit den polzystischen Nierenerkrankungen ADPKD und ARPKD, der HNF1ß-Nephropathie und seltenen Syndromen (Bardet Biedl Syndrom u.a.) zählt die NPH zur Gruppe hereditärer zystischer Nierenerkrankungen. Obgleich es sich hierbei um individuelle Krankheitsbilder mit unterschiedlichen Phänotypen und Prognosen handelt, existieren erhebliche klinische und genetische Überschneidungen. Diese erschweren eine eindeutige Zuordnung und individuelle Beratung betroffener Patienten zuweilen erheblich. Allen genannten Erkrankungen gemein ist ein einheitliches pathophysiologisches Prinzip: Die Genprodukte aller verantwortlichen Zystengene exprimieren am sogenannten Primärzilium, einer antennenartigen Zellorganelle, die fast auf jeder Körperzelle zu finden ist. Mutationen betroffener Zystengene führen zu strukturellen und/oder funktionellen Störungen des Ziliums, so dass zystische Nierenerkrankungen heute zur Gruppe der Ziliopathien gezählt werden.

Klinik

Klinisch präsentieren NPH-Patienten typischerweise eine Kombination aus Polyurie/Polydipsie und progredienter Niereninsuffizienz. Ursächlich hierfür ist ein ab dem frühen Kindesalter reduziertes tubuläres Urinkonzentrationsvermögen. Weitere Symptome wie Wachstums- und Gedeihstörungen sowie eine anhaltende Einnäss-Symptomatik sind nicht obligatorisch, können aber einen Hinweis auf das Vorliegen einer NPH geben. Urinveränderungen finden sich typischerweise nicht. Das Auftreten einer Proteinurie sowie einer arteriellen Hypertonie sind zumeist erst mit Erreichen einer terminalen Niereninsuffizienz zu beobachten.  Abhängig vom Alter beim Auftreten der terminalen Niereninsuffizienz werden drei klinische Verlaufsformen unterschieden:

• juvenile NPH: terminales Nierenversagen um das 13. Lebensjahr
• infantile NPH: terminales Nierenversagen vor dem 4. Lebensjahr
• adoleszente NPH: terminales Nierenversagen um das 19. Lebensjahr

Sonographie

Sonographisch stellen sich initial meist normal große Nieren mit angehobener Parenchymechogenität und verwaschener Mark-Rinden-Differenzierung dar. Im weiteren Krankheitsverlauf finden sich häufig kleine Nieren mit stark angehobener Echogenität. Außerdem sind zu diesem Zeitpunkt bei ca. 50% der Patienten Zysten am kortikomedullären Übergang nachweisbar. Das Fehlen von Zysten schließt eine NPH aber keinesfalls aus, zumal Zysten zumeist erst im Terminalstadium der Erkrankung detektierbar sind. Diesbezüglich unterscheidet sich die NPH deutlich von anderen hereditären zystischen Nierenerkrankungen. Anders ist dies bei der infantilen NPH: Hier finden sich häufig bereits intrauterin vergrößerte und zystisch durchsetzte Nieren.

NPH juvenil

NPH isoliert infantil

NPH joubert

Histologie

Aufgrund der heutzutage schnellen und zuverlässigen gendiagnostischen Möglichkeiten, kann auf eine Nierenbiopsie zur Diagnose-Sicherung einer NPH mit wenigen Ausnahmen verzichtet werden. Falls sie dennoch durchgeführt wird, ist das typische histologische Bild der juvenilen NPH geprägt von einer tubulären Atrophie, wechselweise verdickten und ausgedünnten tubulären Basalmembranen, kortikomedullären Zysten, diffuser interstitieller Fibrose sowie peritubulären lymphozytären Infiltraten. Das histologische Bild der infantilen NPH unterscheidet sich dahingehend, das es histologische Charakteristika von NPH (Tubulus-Atrophie, interstitielle Fibrose) und  polyzystischen Nierenerkrankungen  (kortikale Zysten, vergrößerte Nieren) vereint.

Genetik

Die NPH ist genetisch stark heterogen. Seit der Entdeckung von NPHP1 im Jahr 1997 konnten bis heute 19 verschiedene NPHP-Gene identifiziert werden. Ein Ende dieser Entwicklung ist derzeit nicht absehbar. Vielmehr verbleiben trotz der bemerkenswerten Fortschritte der vergangenen Jahre auch weiter 40-60% der NPH-Fälle genetisch ungeklärt. Die häufigste genetische Veränderung ist eine homozygote Deletion im NPHP1-Gen,  die für etwa 20-25% der NPH-Fälle verantwortlich ist. Alle weiteren Genmutationen machen nur knapp 10% der NPH-Erkrankungen aus. Mutationen bestimmter NPHP-Gene prädisponieren für das Auftreten extrarenaler Krankheits-Manifestationen.

Extranenale Organmanifestationen:

Die NPH kann sich phänotypisch sowohl als isolierte renale Erkrankung als auch als komplexe Multiorganerkrankung präsentieren. Am häufigsten sind Veränderungen der Augen, der Leber, des Skeletts oder des ZNS. Je nach zugrundeliegender Genveränderung werden extrarenale Veränderungen in 10-40% der NPH-Patienten beobachtet (siehe assoziierte Ziliopathien).

Bisher bekannte Nephronophthise Gene

Quellen